1992年，在自由城度过了五年时光的卡尔·约翰逊被哥哥斯威特·约翰逊叫回洛圣都，为遭人谋杀的母亲贝弗莉·约翰逊办理后事。离开机场不久后，卡尔被流氓警察集团C.R.A.S.H的头目弗兰克·汤普尼挡下，两人曾经有过过节。汤普尼将卡尔牵连入一位警察的谋杀案中，并威胁如果不配合就把卡尔送入监狱。
回到故居葛洛夫街，卡尔与坎德尔、斯威特，以及帮派里的老成员梅尔文·哈里斯(斯莫克)与兰斯·威尔逊(莱德尔)团聚，当他得知在自己离开的日子里，葛洛夫家族失去了大量地盘，便决定留在家乡，与其他人重振葛洛夫街。卡尔随后与坎德尔的男朋友，派拉斯-阿兹塔卡斯-瓦里奥斯帮的领导塞萨尔‧维阿潘多合作，逐渐恢复了帮派的势力，卡尔因此重新获得了斯威特的尊重。不料，卡尔收到塞萨尔的情报，不仅发现斯莫克和莱德尔叛变，投靠巴勒帮和C.R.A.S.H，还发现他们是杀害他母亲的凶手。
随后在一场枪战中，斯威特负伤被捕，卡尔则被C.R.A.S.H带到乡下，同时开启了游戏的第二部分，经历了这一切都葛洛夫街四分五裂，斯莫克和莱德尔与巴拉斯合作接管了洛圣都，并让x品流淌街头，之后卡尔被迫与C.R.A.S.H合作。汤普尼开始要卡尔消除所有其腐败证据。
期间，卡尔和塞萨尔的亲友卡特琳娜共同在该地区策划数起抢劫案，赚取资金。他还认识了一位名为特鲁斯的嬉皮，帮助他抢夺收割机。在一场赛车比赛中，卡尔偶遇了三合会的头目吴梓穆(吴子)，卡尔在和卡特琳娜和他的新男友克劳德(GTA3的主角)的一场赛车后，根据契约卡尔在圣辉洛获得一间修车厂，卡特琳娜和克劳德去往自由城，卡尔便和特鲁斯前往那里，与塞萨尔和坎德尔一起经营修车厂以供盈利。
待在圣辉洛的同时，卡尔发现斯莫克和莱德与“Loco Syndicate”组织联合制x。卡尔渗入该组织，确认其领导者是神秘的麦克·托雷诺，并与塞萨尔和三合会共同消灭了莱德尔和该组织的其他头目-----基兹易和门德斯，还用RPG击落了托雷诺的直升机，最后摧毁了该组织的制x厂。在这之后，卡尔与塞萨尔买下了一家汽车展示中心，生意越做越大。
不久之后，卡尔接到一个不知名的男人用变声器打来的电话，要求在沙漠的农场和卡尔见面。那名男子便是麦克·托雷诺。其实托雷诺并没有死，他透露自己是政府特工，并用其哥哥作为威胁，暗地里让卡尔为自己卖命，从而换取斯威特的自由。同时，卡尔来到拉斯文图拉，吴子邀请他当四龙赌场的合伙人，在那里三合会中面临其他黑手党控制城市的困境，四龙赌场饱受排挤。
当卡尔得知是辛达克和里昂家族搞的鬼时，就与吴子策划抢劫里昂家族控制的卡里古拉赌场。其实，卡里古拉赌场是由两个势不两立的黑手党控制的——辛达克和里昂家族。他们谁也信不过谁，于是他们决定找一个第三方的人物来管理赌场，律师肯·卢森博格被选中。
由于在罪恶都市时沉迷吸x，肯·卢森博格被汤米赶出了罪恶都市而来到圣安地列斯，正一筹莫展，便接过了这个活。但他不知道，这其实是把他往悬崖上推，因为他被夹在两个家族中间，而这两个家族随时都准备翻脸，到翻脸的时候，第一个倒下的，就是他这个中间人。卡尔拉拢了肯·卢森博格，打击了辛达克家族以获取里昂家族的信任，最终成功抢劫，为三合会在拉斯文图拉赢得了地盘。卡尔同时碰见了想轻生的说唱歌手疯狗多特并且救下了他。为表感谢，疯狗多特让卡尔在他复出的时候当他的经纪人。
与此同时，汤普尼担心自己迟早要被抓起来，于是让搭档艾迪·普拉斯基杀死卡尔，并处置C.R.A.S.H的告密者赫尔南德斯。在卡尔在挖掘坟墓时，受伤的赫尔南德斯试图还击，却被普拉斯基射杀并跌入墓中。普拉斯基随后逃跑，最终卡尔杀死了他。
疯狗多特康复后，与卡尔回到洛圣都重燃他的音乐生涯，而托雷诺托付给卡尔最后一项工作，要求他用军机摧毁敌方的间谍船。任务完成后，斯威特被释放，富有且功成名就的卡尔试图让斯威特与自己共事，但斯威特因为卡尔没有试图恢复帮派而拒绝他的要求，卡尔便和其夺回葛洛夫街。这期间，汤普尼因涉嫌多项罪名遭到审判，但无罪释放了，这引发了人们的不满而爆发了全市动乱。卡尔和塞萨尔互相收复帮派地盘以便有足够的权力打听斯莫克的下落。
斯威特随后得知斯莫克藏身于城市里的一处制x窝点，他和卡尔准备一起干掉斯莫克，最后卡尔独自进入窝点，一路杀到顶楼，杀死了斯莫克，这时汤普尼突然出现在卡尔的眼前，拿了斯莫克贩x的钱，打算离开洛圣都。
汤普尼冲出大楼，坐上一辆消防车逃走，随即斯威特和卡尔追击，最终汤普尼的消防车失去控制，撞破葛洛夫街尽头桥梁的护栏，卡尔和朋友们见证了汤普尼的死，之后卡尔的家人和朋友们聚集到卡尔家开会，卡尔的朋友们庆祝卡尔成功时，他转向离开。
当坎德尔问他去哪时，他回答道：“我想去看看街上发生了什么。”之后卡尔接到了卡特琳娜的电话，电话里卡特琳娜和克劳德正在“翻云覆雨”，之后卡特琳娜嘲笑了卡尔一番。整个游戏的剧情便到此结束。
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