来源丨药明康德内容团队
作为灵长类动物中的一员，人类长期以来对灵长类动物的起源和演化过程非常关注。它不仅能帮助我们探索人类的起源，还有助于了解我们人类独特身体结构特征的演变历史。随着分子生物学的发展，科学家有能力通过基因来回答有关问题。
2023年6月2日，国际顶尖学术期刊 Science 以封面研究专刊的形式介绍了灵长类基因组的重大系列进展。
浙江大学生命演化研究中心张国捷教授团队、中科院昆明动物所吴东东研究员团队、西北大学齐晓光教授团队、云南大学于黎研究员团队等联合国内外多个研究中心组成联盟，开展灵长类基因组比较研究，通过多学科交叉技术手段合作研究了包括人类在内的灵长类物种起源和分化过程、灵长类社会行为和社会组织的起源、大脑等各种生理特征的演化和遗传基础等问题。
这一计划的主要阶段性研究成果共计8篇论文已于 Science 期刊发表，此外还有3篇卫星论文已经或即将发表于 Science Advances、 Nature Ecology ＆ Evolution 等期刊。这些研究回答了一系列与灵长类相关的问题，为理解灵长类演化过程带来大量新的发现。
最新研究破译了包括川金丝猴在内233种灵长类的基因组（图片欧阳冠来供图）
灵长类祖先历史与大脑演化
灵长类动物有超过500个物种，分属于16科共79个属中。其中，原猴类（原猴亚目，Strepsirrhini）是比较原始的一类灵长类；而简鼻类（简鼻亚目，Haplorrhini）是现代灵长类的主体，分布在欧亚非大陆的狭鼻类（含旧世界猴，Old World Monkeys ）和分布在美洲大陆的阔鼻类（即新世界猴，New World Monkeys ）都属于这个类群。人类属于狭鼻类，与黑猩猩、红毛猩猩、大猩猩等大猿的亲缘关系较近。
在该计划的旗舰论文中，浙江大学生命演化研究中心张国捷教授团队、昆明动物所吴东东研究员团队联合多个课题组通过分析基因组数据和化石时间数据，推断出了灵长类各主要类群的演化时间，并推断出所有灵长类的最近共同祖先出现在大约6829万-6495万年前，距离6550万年前的白垩纪末期大灭绝事件非常近，大致位于白垩纪的界限附近。这意味着灵长类动物的演化可能受到了物种大灭绝事件的影响。
灵长目演化树（图片灵长类图片由Stephen D. Nash绘制，张国捷课题组和吴东东课题组合作供图）
在漫长的演化过程中，灵长类的脑部容量逐渐增加，占身体的比例也逐步增加，且皮层折叠程度不断复杂化。从灵长类的祖先到人，灵长类的相对脑容量在4个关键的演化节点显著增大，分别发生在类人猿下目的祖先、狭鼻类祖先、大猿祖先和人类上。在猩猩等大猿物种出现之后，这种趋势变得尤其突出，并在人类中达到了顶峰。
这项研究发现，一些大脑相关的基因在灵长类的演化历程中经历了正向选择，即功能被特异性地强化了。若这些基因发生紊乱，往往会导致大脑疾病的产生。比如小头畸形是人类严重的神经系统缺陷，而小头症基因在人类演化过程中特异性地受到强烈的正向选择，可能在灵长类脑容量扩张中发挥了作用。研究人员还发现，许多其他受到正向选择的基因在灵长类脑容量扩张的演化过程中发挥了重要作用，特别在伴随着皮层折叠和脑容量显著增加的关键演化节点上尤为突出。这些基因演化使得人类不仅拥有了灵长类中最大的脑容量，还拥有折叠程度最为复杂的大脑皮层。
灵长类物种脑容量演化历程以及此过程中基因组上的变化（图片大脑图像是从密歇根州立大学的比较哺乳动物大脑收藏中获取，张国捷课题组和吴东东课题组合作供图）
与此同时，研究人员还在非编码区域发现，一些DNA序列在哺乳动物中高度保守且受到强烈选择，却在4个灵长类大脑演化的关键节点加速演化。这些区域属于大脑发育相关基因的调控区域，表明了灵长类动物在漫长的演化过程中会通过调节基因表达不断地优化大脑。这种非编码区DNA序列的加速演化可能与灵长类动物的大脑发育和演化密不可分。上述发现表明，灵长类动物逐步演化成大脑更为发达的形态，是有很多基因和调控区域参与其中的，这丰富了人们对灵长类大脑演化的认识。
此外，该研究还揭示了灵长类前肢形态的形成以及猿类尾部的消失等现象背后的分子机制，并重新解释了人类8号染色体的起源问题。
改写灵长类演化分子钟
在专刊的另一篇论文中，浙江大学张国捷团队与丹麦奥胡斯大学Mikkel Schierup团队合作，利用全基因组数据对29个灵长类祖先节点的不完全谱系分流现象进行了分析。
不完全谱系分流（incomplete lineage sorting，ILS）是遗传学上一种很特别的演化现象。比如我们都知道，相较于大猩猩，人与黑猩猩的亲缘关系更近，但事实上，在人的基因组里，超过15%的基因组区域反而与大猩猩的更相似。这就是ILS造成的。由于ILS，祖先的一部分基因多态性会被随机分流到分化出的不同物种里，从而造成了亲缘关系较远的物种之间在某些基因上也会存在相似性。但ILS在多大程度影响灵长类的物种分化，以及对哪些基因区域有影响仍有待解密。
不完全谱系分流造成人、黑猩猩和大猩猩在基因树和物种树上不一致的示意图（图片冯少鸿 绘）
这项研究发现，在灵长类所有演化节点上，灵长类基因组上有5%至64%的区域发生了ILS，说明在灵长类的演化历程中，ILS对灵长类的物种分化过程产生了较大的影响。而有些基因组区域在多个物种分化事件中都经历了ILS，反应了这些区域受到特殊的选择压力。例如与肤色和免疫相关的基因一直处于较高的ILS水平，丰富了这些基因在灵长类物种间的多样性；相反，极度保守的、维持细胞最基本功能所必需的看家基因则较少经历ILS。
由于ILS会对获得正确的演化关系造成干扰，基于此研究，科研人员提出了一套全新的分子钟算法。这一算法考虑了ILS现象，可以在不依赖化石年代记录辅助下，获得灵长类准确的物种分化时间。
杂交驱动黔金丝猴的形成
在另一篇论文中，云南大学于黎教授联合多个课题组，通过比较基因组学分析解开了黔金丝猴的身世之谜。
金丝猴有5个物种，分别是滇金丝猴（R. bieti）、怒江金丝猴（R. strykeri）、川金丝猴（R. roxellana）、黔金丝猴（R. brelichi）和越南金丝猴（R. avunculus）。其中，仅仅发布于贵州北部梵净山的黔金丝猴有着独特的毛发颜色。它们的头部与肩膀等处的毛发是金色的，但身体其他部位却覆盖着深色的毛发。
研究发现，黔金丝猴是川金丝猴和滇金丝猴/怒江金丝猴共同祖先杂交后形成的物种，在演化过程中与两个祖先物种形成了生殖隔离，进而成为一个新的独立物种。该研究也在演化层面解释了黔金丝猴特有毛色的黔金丝猴的毛发颜色实际是川、滇金丝猴毛色的嵌合体，其毛发基因有些来源于浑身金毛的川金丝猴，有些来源于长有黑色与白色毛发的滇/怒江金丝猴。
金丝猴杂交事件与生殖隔离的产生（图片于黎课题组供图）
除了金丝猴，本研究项目在另外两个类群里也报道了类似的杂交成种现象。另一篇 Science 论文提出，东非狒狒和黄狒狒之间复杂的遗传背景和演化历史，与雄性狒狒离群活动而驱动的近缘物种间的基因交流有关。另一项发表于 Science Advances 的工作则发现猕猴类中的食蟹猴种组（包含3个物种）是狮尾猴种组的祖先与斯里兰卡种组的祖先杂交后形成的新物种类群。这表明杂交是灵长类动物物种形成的重要驱动力之一，物种的系统的演化也并不完全是树状的，在局部可能因为跨物种的基因交流而呈现局部的网状结构。
揭示复杂社会结构的演化机制
部分灵长类动物具有动物界中少有的重层社会（multilevel society），如社会可以分成家庭、家族、氏族等不同的组织层次。重层社会的演化形成也受到学术界的广泛关注。
疣猴类是旧世界猴的主要分支之一，其不同物种具有从简单到复杂的多样社会组织形式。因此，包括金丝猴在内的亚洲叶猴（疣猴类）正是研究灵长类重层社会结构演化的绝佳对象。西北大学齐晓光教授联合多个课题组，对亚洲叶猴的基因组进行了研究，回答了一系列相关问题。
该研究从系统发育、生物地理等多角度还原了亚洲叶猴类的演化历史，推翻了亚洲叶猴的祖先从北方南下进入东亚的观点，提出它们是经喜马拉雅山南麓到达东亚、东南亚地区的新观点。研究团队根据新的系统发育树，扩散路线并结合古气候地理认为，寒冷气候是推动亚洲叶猴类产生重层社会的重要因素。
寒冷事件促进亚洲叶猴社会聚合（供图：齐晓光 赵兰 武进伟）
此外，该研究通过对叶猴基因组的比较分析以及细胞生物学实验的验证，发现催产素通路和多巴胺通路在其中部分类群经历了快速演化，促进了亚洲叶猴从单家庭群向复杂多层社会系统的聚合，揭示了灵长类复杂社会结构的演化机制，为灵长类社会性演化提供了深入的案例研究。
基因组多样性与物种灭绝风险
物种灭绝风险与遗传多样性的丧失是否存在相关性，是一个长期被讨论的话题。在同期的一篇论文中，由西班牙 Tomàs Marquès-Bonet 教授领衔的合作团队，对来自233种灵长类动物的809个个体基因组的重测序数据进行分析，基于基因组杂合性和连续性纯合片段长度的结果表明，基因组多样性与灭绝风险类别之间在整体上没有直接关联。也就是灵长类的遗传多样性与物种灭绝风险不完全匹配，遗传多样性并不能完全表征物种的濒危程度。
研究也指出，在较小的分类阶元（例如在同一个科内），未受威胁和受威胁物种在遗传多样性上存在差异。例如多个极度濒危物种含有比例更高的连续性纯合片段比例，如白头叶猴（Trachypithecus leucocephalus）、东部大猩猩（Gorilla beringei）和蒙狐猴（Eulemur mongoz）等。这个结果说明这些极度濒危物种的有效种群数量较小，存在近亲繁殖加剧的风险。
人工智能帮助识别致病基因变异
基因变异是导致疾病的最主要原因之一，基于灵长类与人类的亲缘关系，相同的基因突变可能带来相似的结果。以此类推，在灵长类中常见的突变可能意味着这些变异更可能是无害或有限低害的。
在另一项研究中，西班牙 Tomàs Marquès-Bonet 教授团队、Illumina人工智能实验室联合多个课题组，通过对233种灵长类物种共809个样本的全基因组测序数据进行比较，鉴定出人类直系同源蛋白上430万个可能导致蛋白结构变化的基因变异位点。加入人类疾病基因数据后，研究团队训练了PrimateAI-3D的人工智能神经网络，以识别和前瞻性地判断人类可能出现的基因突变并预测是否可能为良性突变。
利用PrimateAI-3D模型定位高致病性的罕见突变，用于预测患病的风险，实现用最罕见的变异找到最容易患病的个体。基于人和其他灵长类动物训练的PrimateAI-3D，在样本差异上远远大于基于某个人类族群获得的数据集，因此能在不同的人类族群中具有更好的可迁移性。
研究团队发现，常见变异和罕见变异在预测人类疾病风险方面具有互补的效用，常见变异可以平均识别出