贞观八年（634年），长孙皇后陪同太宗在九成宫避暑期间，身染重疾。皇太子请求大赦并度人入道，为妻子健康忧虑的唐太宗立即应允，但遭到长孙皇后的坚决反对，无奈唐太宗只好请普光寺法师昙藏入宫为妻子祈福，或是天子诚意所致，长孙皇后病情旋及康复。
《新修科分六学僧传●卷二十五》：唐昙藏姓杨氏。弘农华阴人......皇后疾。诏入寝殿授戒。赐物丰渥。
《续高僧传●卷十三》：昙藏（唐京师普光寺） 至皇后示疾。又请入宫。素患腰脚。敕令舆至寝殿受戒。施物极多并充功德。
九年（635年），皇太子李承乾纳妃苏氏。《册府元龟●帝王部◎庆赐》九年正月甲申，皇太子承乾纳妃苏氏，宴群臣，赐帛各有差。然而喜悦之后却连接着悲伤，此后接踵而来的生身母亲赵国太夫人的薨逝以及太上皇李渊的驾崩，给长孙皇后和李世民这对夫妻又一次沉重打击。
双重丧期的哀痛，诱发了长孙皇后早年罹患并时常发作的气疾，次年，病势加重，药石皆不见效。
《新唐书●唐太宗本纪》：九年五月庚子，太上皇崩，皇太子听政......十月庚寅， 葬太武皇帝于献陵。
《新唐书●卷六十一●表第一●宰相表上》：（贞观）九年，二月，无忌以母丧罢，五月起复。
早年，太宗驾幸太原，长孙皇后生病，他曾亲自到石壁寺礼谒禅师，并解众宝名珍，为妻子供养启愿。《太原府交城县石壁寺铁弥勒像颂》：太宗昔幸北京，文德皇后不豫，辇过兰若，礼谒禅师绰公，便解众宝名珍，供养启愿。玉衣旋复，金榜遂开，因诏天下名山形胜，皆表刹焉，所以报护力，广真谛也。特起绀台之制，颇馀紫禁之恩。禅师寻终，官寺初创，分身建塔，遗迹岿然。
于是太宗决定再次求助于佛家。十年（636年）四月，李世民下诏修复天下名胜古寺三百九十二座为皇后祈福，著名的善寂寺，修定寺便在此列。
唐文拾遗●卷五十●大唐邺县修定寺传记》：......至贞观十年四月，敕为皇后虚风日久，未善痊除，修复废寺，以希福力，天下三百九十二所佛事院宇，并好山水形胜有七塔者，并依旧名置立。相州亦所同时得额，均人配住，名修定寺，故今则因其号也。
《唐●王勃●益州徳阳县善寂寺碑》：......文皇帝以八才御歴。光升岱野之荣；文徳后以十乱乗时，恭赞涂山之业。......武徳伊始，君子道亨。正皇极而抚寰中，登太阶而临天下。函闗云物，更逢真圣之期；井络星辰，重集会昌之运。虽开基拨乱，狱讼知归。而继绝兴亡，经纶未暇。先皇统业，贞观御宸，奉文物於三天，布声名於十地。参罗上下，充槖龠於襟怀；八部神祇，荐图书於掌握。皇寳降，地符升。含生无昏垫之虞，法众有来苏之望。俄而后庭构疠，椒房穆卜，六宫震恐，三灵愕眙。驰瑶展币，有事於羣宗；碧剂玄针，无徵於众术。帝廼降监回虑，屏璧与珪，追胜迹於灵闗，事良縁於福地。爰纡圣綍，重启禅宫。峙璇刹於将倾，镇银绳於已绝。丝纶既洽，栋宇行周。坤徳用宁，隂仪载朗。於是林衡授矩，周官诠揆日之工；梓匠挥斤，荆客炼成风之巧。重楹画栱，坐出天霄；复树文闺，俛临霓宇......
虽然太宗期待佛家的福祉能够又一次给妻子带来好运，但是，幸运没有再次眷顾。
十年六月己卯（636年7月28日），长孙皇后崩逝于太极宫立政殿，终年三十六岁。《旧唐书●列传第一》：（贞观）十年六月己卯，崩于立政殿，时年三十六。其年十一月庚寅，葬于昭陵。——经换算可知贞观十年六月己卯对应的阳历日期为636年7月28日
太宗悲伤不已，遵从皇后遗愿，营山为陵，是为昭陵。《新唐书●长孙皇后传》：谥曰文德，葬昭陵，因九嵕山，以成后志。
纵观长孙皇后的一生，她与太宗从少年结发，一起互相扶持，走过了二十三载。于情伉俪情深，于政相辅相成。“一与之齐，终身不改。”