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五年前,《自然》杂志发表的一篇研究论文,在全球范围内引起了极大的轰动。
那一年8月29日,加州大学洛杉矶分校(UCLA)的Michael V. Sofroniew团队和瑞士洛桑联邦理工学院(EPFL)的Gregoire Courtine团队,首次找到了促进完全脊髓损伤(SCI)后神经轴突的再生方法[1]。
他们怀着激动的心情,亲眼见证了断裂的神经元从断裂面的一侧延伸到另一侧,而且两侧的神经元也建立了连接,甚至连神经电信号都部分恢复了。这绝对是脊髓损伤这个研究领域的里程碑事件。然而,遗憾的是,瘫痪小鼠的运动能力却没有丝毫改善。这也让这项突破性研究成果显得美中不足。
神经再生清晰可见
经过五年的努力之后,他们又杀回来了。
今天,由EPFL的Mark A. Anderson和Gregoire Courtine,以及UCLA的Michael V. Sofroniew领衔的研究团队,在顶级期刊《科学》发表一项重磅研究成果[2]。
他们宣布找到了修复完全脊髓损伤的关键神经元;并首次证实促进这个神经元亚群再生,穿越断裂区并与其天然投射目标区域的神经元重新建立连接,是运动功能恢复的关键所在[2]。
值得一提的是,在这次的研究中,他们终于让完全脊髓损伤小鼠的运动功能有了实质性的恢复,让原本不能运动的后肢又可以走路了,实现了这一领域的又一项重大突破。
这个治疗效果太震撼了~
脊髓损伤后修复,是神经再生领域的一个重要研究课题。
一直以来,科学家注意到,人和实验动物在发生脊髓损伤后的头几个月,会出现不同程度的自发性功能恢复。
作为脊髓损伤领域的著名科学家,Sofroniew和Courtine也一直在研究不完全脊髓损伤的自愈问题,并且发现这种自愈现象与中胸脊髓的神经元有关[3,4]。
具体来说,在小鼠没有出现脊髓损伤的情况下,消除中胸脊髓的神经元不影响小鼠的运动,但是对于不完全脊髓损伤小鼠来说,中胸脊髓的神经元消除会阻止小鼠的自然恢复[3,5]。
因此,他们想先找到中胸脊髓中帮助恢复运动功能的那群神经元。
从左到右:Michael V. Sofroniew、Gregoire Courtine和Mark A. Anderson
通过荧光蛋白标记和RNA测序技术,他们成功找到了中胸脊髓中那群神经元,并把它们命名为SCVsx2::Hoxa7:Zfhx3→lumbar【这个名字实在是太长了,我干脆把它简写成SC(T→L)好了,其中T代表胸部脊髓,L是腰部脊髓(控制下肢运动的神经元就在这里)】。
RNA测序结果也显示,与正常小鼠相比,脊髓受损后恢复行走的小鼠SC(T→L)神经元中,与树突棘形态发生、突触电位程序和肌动蛋白细胞骨架重组相关的基因表达上调。
更重要的是,Anderson等人还研究了SC(T→L)神经元的连接组特征,从解剖学的角度证实,在不完全脊髓损伤小鼠中,确实是中胸脊髓的SC(T→L)神经元跨越损伤点,将运动信号传递给了腰部脊髓中的运动神经元。
研究方法
研究做到此处,关键的神经元是找到了。不过,新的问题又浮出水面。
既然SC(T→L)神经元一直在那里,那五年前那个研究为啥会失败呢?毕竟那个研究成功诱导神经元再生了[1]。
经过一番思索之后,Anderson等人提出了一个假设:SC(T→L)神经元必须得与它自然投射的神经元连接在一起,才能发挥恢复运动功能的作用。也就是说,SC(T→L)神经元自身得有强大的再生能力,而且得穿越断裂点,与腰部脊髓中的靶神经元连接上。
为了验证这个假设,他们把五年前促进神经再生的方法做了一些调整,探索SC(T→L)神经元是否能再生,并深入到腰部脊髓的靶神经元处。最终,通过不断改进定向诱导神经再生的方法和漫长的等待,他们终于证实,SC(T→L)神经元可以再生到位于腰部脊髓的自然靶区。
不断改进实验方法之后,SC(T→L)神经元终于抵达目的地
最后一个大考来了。
完全脊髓损伤的小鼠,后肢运动功能可以恢复吗?
这一次,他们准备了5组(每组6只)完全脊髓损伤的小鼠,经过4周的等待之后,没有任何小鼠出现运动功能的自然恢复,说明这些小鼠的后肢确实是完全瘫痪了,不能动了。
所有小鼠都接受了SC(T→L)神经元再生治疗,治疗4周后,评估小鼠的运动状态。
接下来就是见证奇迹的时候了!
在所有30只小鼠中,有27只的后肢运动功能有了实质性的恢复,虽然没有恢复到正常小鼠的水平,但是恢复到不完全脊髓损伤小鼠的水平了。
简单来说,瘫痪被逆转了!
这就是见证奇迹的时刻,瘫痪被逆转了
在研究的最后,Anderson等人还借助一些遗传学或药物干预手段,证实完全脊髓损伤小鼠运动功能的恢复,确实是SC(T→L)神经元再生到腰椎自然靶区带来的。
总的来说,Sofroniew、Courtine和Anderson团队不仅找到了促进完全脊髓损伤恢复的关键神经元,还证实促进此类神经元再生到自然靶区,可以让完全脊髓损伤小鼠的运动功能有实质性的恢复。
毫无疑问,这是脊髓损伤研究领域的一项重大突破,为开发恢复人类神经功能的疗法搭建了有现实意义的框架。
当然了,这还是治疗严重脊髓损伤的第一步,但也是非常关键的第一步。
参考文献:
[2].Squair JW, Milano M, de Coucy A, et al. Recovery of walking after paralysis by regenerating characterized neurons to their natural target region. Science. 2023;381(6664):1338-1345. doi:10.1126/science.adi6412
[3].Courtine G, Song B, Roy RR, et al. Recovery of supraspinal control of stepping via indirect propriospinal relay connections after spinal cord injury. Nat Med. 2008;14(1):69-74. doi:10.1038/nm1682
[4].Friedli L, Rosenzweig ES, Barraud Q, et al. Pronounced species divergence in corticospinal tract reorganization and functional recovery after lateralized spinal cord injury favors primates. Sci Transl Med. 2015;7(302):302ra134. doi:10.1126/scitranslmed.aac5811
[5].van den Brand R, Heutschi J, Barraud Q, et al. Restoring voluntary control of locomotion after paralyzing spinal cord injury. Science. 2012;336(6085):1182-1185. doi:10.1126/science.1217416