文|《财经》记者 赵天宇 实习生 朱贺
编辑| 王小
首款国产自主研发的阿尔茨海默病新药“九期一”从问世至今，风波不断。
继2020年7月6日首都医科大学校长饶毅发文实名质疑中国科学院上海药物所耿美玉团队存在学术造假行为后，7月8日，耿美玉团队和上海绿谷制药有限公司（下称“绿谷制药”）研发的阿尔茨海默病治疗药物甘露特钠胶囊（商品名“九期一”），登上了国家药监局的《药品通知件待领取信息发布》名单（受理号为CHXS1800038），引发外界对该药新规格未获批准的猜测。
对此，7月9日，绿谷制药在官网发布回应称,“九期一”新规格并非未获批，而是该公司已于4月2日向国家药监局主动撤回450mg“九期一”的上市申请，同时重启该规格药物的上市申请。
绿谷制药相关人士告诉《财经》记者，“我们撤回，然后再重新申报，其实是为了加快审核的流程。”
就在四天前，7月6日，饶毅在《细胞研究》（Cell Research）上发布了一篇简短的评论，质疑耿美玉团队论文的“引用问题”和GV-971（“九期一”早期研究时使用的代码）的“效用问题”。
饶毅在文章中称，该论文的通讯作者耿美玉此前已发表了12篇与“GV-971”相关或密切相关的论文，然而，耿美玉及其团队在2019年发布的论文中并未引用其中的任何一篇；除此之外，“GV-971”的“多靶点”效用也存在夸大嫌疑。
看到这个消息，上述绿谷人士用“特别奇怪”来形容这件事，“感觉饶毅从来没有这么语焉不详过，不知道后面是不是还有一些实实在在的质疑点”。
这也并非耿美玉团队首次陷入“学术不端”风波。去年11月，一篇署名为“饶毅”的信函就称耿美玉涉嫌论文造假，该信曾提到“这篇文章，不造假是不可能的”。
当时，耿美玉回应，“没人理解你。你这东西为什么有效？”她甚至在这款新药发布会伊始播放的视频中，声泪俱下的讲述新药研发孤独、不被理解的心境。
新规格药物上市暂缓，研究论文再遭质疑，伴随着争议声问世的新药“九期一”下一步如何走？
新规格暂缓上市
按绿谷制药的说法，是该公司向国家药监局主动撤回450mg“九期一”的上市申请，同时重启该规格药物的上市申请。
“在去年150mg获批上市后，450mg规格的药物在药物审批上市的流程中就卡住了，没有进一步反馈意见，也没有相关说明。”上述绿谷制药人士告诉《财经》记者，如今撤回重新申报，也是为了加快审核流程。
早在2018年10月18日，绿谷制药就向国家药品审评中心（CDE）提交甘露特钠胶囊150mg规格和450mg规格的一类新药上市申请。其中，150mg规格甘露特钠胶囊于2019年11月02日有条件获批上市，并于12月29日正式上市，定价895元/盒。
这款新药，用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能，是以海洋褐藻提取物为原料，制备获得的低分子酸性寡糖化合物。
上述绿谷制药人士解释说，绿谷给一款新药的2个规格同时提起上市申请，这种做法其实在业内比较罕见，一般的申请思路是申请一款新药的1个规格上市，后续其他规格再去提交申请。
撤回申请的同时，绿谷制药称已于今年4月重新启动450mg规格甘露特钠胶囊的上市申请，计划就该规格药物单独展开申报。
上述人士向《财经》记者介绍，此前的450mg是按新药申请上市的。但这次重新排队后，由于150mg已经上市，所以450mg可以按照药物增加一种规格的方式去申请，不必再做药效研究，而是提供药物等效性、生产工艺等方面的材料去申报，反而可能会快一点。公司已经开过提交前的沟通会，目前正在整理材料，准备提交。
“九期一”的全球上市计划也有新进展。4月3日，该药三期临床试验获美国药品和食品监督管理局（FDA）批准，将在国际多中心开展临床三期试验。绿谷制药表示，正在争取于2025年前完成该药品全球注册申报。
为什么不接续引用以前的研究？
“九期一”的压力，不仅来自于监管部门的审批程序，还来自学界的一些不同声音。
“作为Cell Research 的编委会成员，发布此文的目的是为了向读者提供有关2019年10月中国科学院上海药物所耿美玉团队发表的关于GV-971论文的必要信息”， 饶毅在7月6日的文章中写道。《细胞研究》是由自然出版集团（Nature Publishing Group）与中科院上海生命科学研究院合作出版。
2019年10月，耿美玉团队的“九期一”相关论文登上《细胞研究》的封面。该研究指出，新型阿尔茨海默病治疗药物GV-971通过重塑肠道菌群平衡、降低外周相关代谢产物苯丙氨酸/异亮氨酸的积累，减轻脑内神经炎病，进而改善认知障碍，达到治疗阿尔茨海默病的效果。
饶毅的质疑点之一，是耿美玉等人的论文引文。这一新药的研究持续了22年，耿美玉等人此前已发表了12篇与“GV-971”相关或密切相关的论文，其中，耿美玉及其团队在2019年发布的论文中称， GV-971 能够通过肠道菌群治疗小鼠的阿尔茨海默病。但上述论文中，却并未引用此前的任何一篇GV-971相关论文。
饶毅列出的12篇文章中，既有体内也有体外实验，7篇为“GV-971”的原始研究论文，其余5篇为相关论文或研究综述。
这些研究都提到了“GV-971”的作用。如，可以在治疗动物模型的帕金森病；能减轻东莨菪碱所致的大鼠记忆缺失等。
这也是饶毅的另一个质疑点。在饶毅看来，“GV-971”的效用与耿美玉等人在论文中所言存在较大出入：这些效果直接作用于Aβ肽，或直接作用于神经系统内的神经细胞或神经胶质细胞；但耿美玉团队在2019年的论文中称，GV-971通过调节肠道菌群，减轻炎症，间接作用于阿尔茨海默病的动物模型。
对此，饶毅提醒，这些效用的可信性存在隐忧。由于这些效用在药物靶标、有效部位和治疗机制方面存在显著不同，读者不应忽视，“虽然存在多个不同的靶点通常意味着具有副作用，但耿美玉及其团队声称，‘GV-971’的所有靶点和作用都有助于治疗阿尔茨海默病”。
同样的质疑，耿美玉曾在“九期一”中国上市的发布会上回应称，关于“九期一”作用机制的研究长达20多年，是一个不断探索，不断认识，不断修正的过程。团队前后对2700多只老鼠做了实验，共开展了23批实验，互相佐证、互相补充、互相完善，才有了2019年9月上述论文中的研究成果。
在上述质疑文章的结尾处，饶毅表示，纵观自己对中外生物医学历史的研究，“从未遇到过一种药物具有如此多靶点可以治疗或缓解同一种疾病”。
7月7日，饶毅将这篇文章还发布在个人公众号上，同时透露，这封信早在4个月前就已递交给《细胞研究》。不过，截至记者发稿，饶毅未就相关问题做出回复。
目前，耿美玉及其团队也未对饶毅的此次质疑予以置评，但上述绿谷人士告诉《财经》记者，饶毅在本次质疑中，没有指出诸如哪部分数据不真实、试验设计不严谨、实验结论逻辑不同等科研上的问题，“去年到现在都不知道他觉得我们哪儿不对，所以我们一直也没法回复”。
争议漩涡中的“九期一”
全球都缺乏能治愈阿尔茨海默病的有效药物，这在医药界是一个痛。即便是对病情有改善的药物也寥寥无几，在“九期一”问世前，已经有17年没有治疗阿尔茨海默病的新药上市。
“就像记忆被偷走了一样，几分钟之前的事儿会突然想不起来”。这是阿尔茨海默病患者的痛——“亲人就在身边，我却不认识了”。全球有超过5000万患者，中国患者占比超过1000万。
这也是去年“九期一”得以走优先审评审批程序的重要原因。临床研究促进公益基金秘书长李树婷曾告诉《财经》记者， 对于一些治疗严重危及生命或缺乏治疗手段疾病的药物，为了加快新药上市速度，药监机构会基于II期关键临床研究中的替代指标暂时批准药品上市，以满足临床的需求，但这种批准是有条件的，即需要企业在药品上市后继续完成确证性临床研究证实药品获益后，申请获得完全批准。
作为一条加速新药上市的快速通道，“有条件批准”并非中国首创，很大部分借鉴了FDA在1992年设立的“加速审批（Accelerated Approval）”，即针对严重的危及生命的疾病，同意基于合理的替代终点或中间终点来加速药物的批准。
不过，国家药监局给予其“有条件批准上市”时，也一样引来质疑者。
首先是，质疑该药申报材料问题。在该药的申报过程中，大鼠104周的致癌毒性试验正式报告还没有提交。绿谷制药曾回应《财经》记者，当时申报时，上述致癌试验也已完成，但资料没有准备好。基于患者的迫切需求，递交有条件上市，审评机构要求其三个月内递交上述报告，否则取消新药证书资格。
之后，耿美玉也证实，大鼠104周致癌毒性试验的报告，已经在2019年12月26日提交。
“九期一”获批后，受到的最强烈质疑就是，该药研究方法能否证实药物的疗效。
共有1199例受试者参加了“九期一”Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验研究。其中，III期临床试验由上海交通大学医学院附属精神卫生中心和北京协和医院牵头组织的全国34家三甲医院开展，共完成818例受试者的服药观察。结果显示，主要疗效指标认知功能改善显著。
然而，有质疑者称，“九期一”研究指标单一，生物标志物不明确。不过，有新药研发人员直言，阿尔茨海默病药物研发中，生物标志物其实从来就不是强制要求。
阿尔茨海默病发病机制十分复杂，病程时间长，治愈难度大。“九期一”上市前，全球用于阿尔茨海默病治疗的药物只有5款。全球各大制药公司在过去的20多年里，相继投入数千亿美元研发新药，320余个进入临床研究的药物已宣告失败。礼来、辉瑞、强生、罗氏、葛兰素史克、默沙东等全球顶尖药企，在阿尔茨海默病新药研发中纷纷受挫。
2018年初，制药巨头辉瑞公司宣布，将停止研发阿尔茨海默病治疗药物，据公开报道，原因是该公司认为这种行为徒劳，且成本昂贵。2017年，美国默克也宣布停止开发一款治疗轻度到中度阿尔茨海默病的临床试验。还有药企AxovantSciences，该公司治疗轻度至中度阿尔茨海默病的实验性药物intepirdine，III期临床研究未能达到主要疗效终点。
人类发现阿尔茨海默病已有一个世纪，一份调查显示，全球有95%的民众认为自己一生中会患有阿尔茨海默病，78%的民众对未来某一天可能患病表示担忧，每四人中就有一人认为目前对该病无计可施。
这也是此次中国新药消息引发广泛关注的原因——全球对新药的呼声日益迫切，然而，药物进展却总是不如人意，人们不得不习惯等待。