慢性痛是一类严重危害人类健康的重大神经系统疾病，全世界20-30%的人群一生中会经历慢性痛的折磨，其病程可长达数年乃至终身。除疼痛感之外，慢性痛往往还会引发焦虑、抑郁、厌恶情绪、认知改变等一系列并发症状，同时，负性情绪也会进一步加重慢性疼痛，慢性痛病程的长期持续和不断加剧往往使患者痛不欲生。然而，与急性痛相比，临床上依然缺乏有效且副作用小的慢性痛治疗药物。目前，对疼痛感知的中枢调控机制已有系统研究，并形成从分子、突触到环路等不同层面的神经可塑性变化的系列假说。然而这种可塑性变化的长期维持需要类似于“学习记忆再巩固过程”长期的伤害性刺激输入。因此，神经可塑性的改变往往是逐渐衰减的过程，并不能完全解释慢性痛的渐进性进展机制。因此，慢性痛的发生与进展机制，慢性痛是如何在受伤组织愈合后得以长期维持和持续加重，不但是本领域最受关注的关键科学问题，也是临床上重要的世界医学难题。
西安交通大学生命学院王昌河教授团队综合运用神经环路示踪技术、电生理与电化学记录、清醒动物双光子Ca2+成像、光纤记录等，首次发现痛觉信息处理中枢（前扣带回皮层，ACC）与情感中枢（腹侧被盖区，VTA）之间形成的正反馈神经闭环。该闭环由ACC谷氨酸能神经元（ACCGlu）、VTA中间GABA能神经元（VTAGABA）和VTA多巴胺能神经元（VTADA）依次连接所构成：ACCGlu神经元通过VTAGABA神经元间接抑制VTADA神经元，进而介导慢性痛伴发的负性情绪改变；同时，VTADA神经元反向投射至ACCGlu神经元介导负性情绪对痛觉异常的反馈调节。因此，ACCGlu-VTAGABA-VTADA-ACCGlu作为痛觉中枢与情感中枢之间的正反馈神经闭环，不仅是痛觉感知与情绪状态交互调控的重要桥梁，也是痛觉和共病情绪障碍之间相互促进的核心机制，还是慢性疼痛长期维持和持续进展的重要中枢机制（图1）。该研究不仅揭示了新型“正反馈闭环回路”及其在慢性痛的长期持续及与情绪障碍共病的核心机制，也为慢性痛的治疗提供了新靶点和干预新策略，并为其他脑生理与脑疾病研究提供新的范式和新思路。
图1 ACC-VTA – ACC正向反馈环路介导慢性痛的长期维持
（图源：Qian Song,et al.,Nature Neuroscience, 2024）
ACCGlu-VTAGABA-VTADA环路介导慢性痛及相关负性情绪改变
坐骨神经分支损伤（SNI）是一种经典的慢性痛模型，SNI小鼠除痛觉异常外，还会表现出多种负性情绪（焦虑、抑郁、厌恶）反应。团队通过电生理和电化学记录发现，SNI鼠VTADA神经元兴奋性降低、多巴胺分泌减少，化学激活VTADA神经元则能有效缓解慢性痛及其负性情绪改变。病毒示踪结果表明，痛觉信息处理中心ACCGlu神经元可直接投射到VTA区，结合化学遗传学偶联的电生理记录，团队发现ACCGlu神经元通过兴奋VTAGABA神经元间接抑制VTADA神经元，进而介导慢性痛伴发的负性情绪改变（图2A-E）。相反，通过化学抑制ACCGlu神经元向VTA的投射则能有效缓解慢性痛的痛敏异常及其诱发的负性情绪（图2F-M）。这些结果表明，ACCGlu神经元对VTADA神经元的抑制性调控是介导慢性痛相关负性情绪改变的重要机制。
图2 ACCGlu-VTAGABA-VTADA环路调控慢性痛及其负性情绪
（图源：Qian Song,et al.,Nature Neuroscience, 2024）
ACCGlu-VTAGABA-VTADA-ACCGlu正反馈闭环调控慢性痛及其负性情绪
研究团队进一步发现，VTADA神经元还可直接反向投射至ACCGlu神经元，介导负性情绪对慢性痛的反馈调节。团队推测，这群接收VTADA投射的ACCGlu神经元可能就是投射到VTA区域最初的ACCGlu神经元，从而在结构上形成一个封闭的神经环路。为了论证这一大胆的猜想，团队通过多重示踪病毒标记-光遗传偶联的电生理记录实验，证明在ACC和VTA脑区之间的确形成了ACCGlu-VTAGABA-VTADA-ACCGlu闭环的结构与功能连接（图3A-D）。进一步，团队利用清醒动物双光子在体钙成像（图3E）与自由行为动物在体光纤记录（图3F-H）在活体动物层面证明，化学抑制VTADA神经元向ACC的投射末梢的确可兴奋投射到VTA的ACCGlu神经元，且这种兴奋效应在SNI鼠中显著降低。更进一步，在行为调控层面，光遗传激活接受ACCGlu调控的VTADA神经元向ACC的投射末梢，可有效缓解SNI模型小鼠的痛敏异常及其诱发的负性情绪（图3I-L）。这些结果表明，痛觉信息处理中枢ACC与情感中枢VTA之间的确存在完整的ACCGlu-VTAGABA-VTADA-ACCGlu正反馈神经闭环，而这一闭环则是介导慢性痛与负性情绪之间相互促进的关键机制。
图3 ACCGlu-VTAGABA-VTADA- ACCGlu闭环调控慢性痛及其负性情绪
（图源：Qian Song,et al.,Nature Neuroscience, 2024）
ACC-VTA-ACC正反馈闭环介导慢性痛及其负性情绪的长期维持
为进一步验证ACC-VTA-ACC正反馈闭环在慢性痛渐进性进展与长期维持中的调控作用，团队利用化学遗传学方法持续激活ACCGlu神经元向VTA的投射或抑制VTADA神经元向ACC的投射，发现两种方式均可激活ACC-VTA-ACC正反馈闭环，不仅导致ACCGlu神经元和VTADA神经元兴奋性水平的长期改变，还可导致小鼠发生痛觉增敏和焦虑样症状，且这种病理性改变可长期持续（图4）。因此，ACC-VTA-ACC正反馈闭环不仅是痛觉与情绪互作的核心机制，还是慢性痛渐进性进展与长期维持的重要中枢机制。
图4激活ACCGlu-VTAGABA-VTADA- ACCGlu正反馈环路导致长期痛觉异常及负性情绪改变
（图源：Qian Song,et al.,Nature Neuroscience, 2024）
ACC-VTA-ACC正反馈闭环是慢性痛治疗的重要靶点
为进一步证明ACC-VTA-ACC正反馈闭环在慢性痛进展中的关键作用，团队成员分别在SNI小鼠造模早期和6周后关闭/降低该正反馈环路，发现它们均可缓解SNI模型小鼠的痛敏异常，且其缓解效应逐步增强，更重要的是，这种缓解作用在停止给药后仍可继续维持（图5）。鉴于多巴胺D2受体（D2R）不仅是DA神经元自抑制的关键机制，还是VTADA神经元抑制ACCGlu神经元的重要分子机制，团队发现无论是在ACC区局部给予D2R激动剂（quinpirole）抑制ACCGlu神经元，还是在VTA区局部给予D2R拮抗剂（haloperidol，精神类疾病的重要临床药物）兴奋VTADA神经元，均可长期缓解SNI小鼠的痛觉异常与相关的负性情绪改变。这些结果表明，ACC-VTA-ACC正反馈闭环还是慢性痛的重要治疗靶点，为其临床治疗提供了全新的思路和用药方案。
图5靶向ACCGlu-VTAGABA-VTADA- ACCGlu环路长期缓解慢性痛及其负性情绪
（图源：Qian Song,et al.,Nature Neuroscience, 2024）
该研究成果于2024年1月3日在Nature Neuroscience（神经领域排名第一）上发表了题为《ACC-VTA-ACC正反馈神经闭环介导神经痛及其负性情绪的长期维持》“An ACC-VTA-ACC positive-feedback loop mediates the persistence of neuropathic pain and emotional consequences”的研究论文。西安交通大学生命学院王昌河教授为