一种24

本发明专利技术公开了一种２４－亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的药物组合物，所述药物组合物包含２４－亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、磷脂、胆汁酸和／或其盐。本发明专利技术公开的药物组合物有效改善了２４－亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的水溶性和稳定性，所提供的药物组合物粒径、稳定性均优于现有产品。进一步的，本发明专利技术提供了药物组合物的注射液、冻干粉针、试剂盒三种产品形式及其制备方法。

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【技术实现步骤摘要】本专利技术涉及一种24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯药用组合物，具体地说本专利技术公开了一 种供注射用的24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯药物组合物及其制备方法，属于医药领域。技术介绍谷维素是以环木菠萝醇类为主体的阿魏酸酯和甾醇类的阿魏酸酯所组成的一种天然混 合物，外观为白色至淡黄色晶体粉末、无味、有特异香味。谷维素主要存在于米糠油及其油 脚中，在米糠油谷维素中，环木菠萝醇类阿魏酸酯含量约为70 80%。经过长期研究，研究 人员发现谷维素具有多种生理功能。主要包括降低血脂、降低胆固醇的吸收、降低血清胆 固醇、防止脂质氧化和预防心血管疾病。除此之外，谷维素还可以缓和女性进入更年期之后 的各种身体障碍状态和自律神经失调症，改善间脑视床底部功能失调。研究认为谷维素中的主要活性成分是环木菠萝烯醇阿魏酸酯和24-亚甲基环木菠萝醇阿 魏酸酯；已有文献公开了从米糠油或者谷维素中提取24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的方法。 CN200810113430.9、 JP63104948A均公开了从谷维素原料中获得24-亚甲基环木菠萝醇阿魏 酸酯的技术方案；也可以利用有机化学合成24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯，Metabolism of r國oiyzanol in rabbit (YAKUGAKU ZASSHI (日本药学杂志)，1980.100(10).1011-1018)公开 了一种合成24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的技术方案。谷维素应用中存在的问题是谷维素 难溶于水，易氧化，这导致谷维素难以做成一种稳定的制剂。当通过技术手段分离出单一的 24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯时，溶解度和稳定性问题变得更为严峻。极低的溶解度和易氧 化不仅导致吸收率低，同时生产中质量难以控制。现有的技术中提供了一些解决谷维素溶解 度问题的技术方案，例如CN123428、 CN2007100156403、 CN2004100945568等公开了提高 谷维素溶解度的技术方案，但这些方案一方面存在着自身的缺陷，比如油溶制剂临床应用时 病人痛苦感比较强、易导致肌肉结块、起效缓慢；脂质体成本很高、生产过程质量不易控制 等。另一方面这些方案也没有公开如何解决24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的溶解度问题。因此，现有技术中仍需要一种制备工艺简单、使用方便、治疗效果良好、副作用小的24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯制剂方案。技术实现思路本专利技术中，注射剂是指可用于静脉输注或推注的制剂，包括但不限于注射液、输液、 冻干粉针等。本专利技术中，冻干制剂是指任何经过冻干，即水溶液的冷冻干燥得到的具体物质，水液中可以含有非水溶剂。本专利技术中，药物组合物是指任何足以使其有作为药物产品实用性和稳定性的组合物 形态。本专利技术中，有效治疗量或治疗有效量是指在某种程度上减轻被治疗病症的一种 或多种症状的被给药的量。即将本专利技术组合物应用的时候针对所对应病症，起到了治疗效果 的药物组合物中的24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的量。本专利技术中，药学上可接受的是指用于药物组合物的成分不导致不可接受的药理活性 丧失或者不可接受的副作用。本专利技术中，24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯不限制来源，可以是通过各种方法从米糠油或 者谷维素原料中提取的，也可以是采用化学方法合成的。在研究24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯制剂过程中，专利技术人意外地发现，在制剂中加入 一定量的磷脂和胆盐可以显著地提高24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯在水中的溶解度，形成 澄清、性质稳定的组合物。而且将磷脂类物质和胆盐类物质混合使用，能够显著增加24-亚 甲基环木菠萝醇阿魏酸酯在水中的溶解度，其效果好于二者单独使用。该组合物中不需要加 入油相成分，也不形成乳剂，有效地解决了乳剂粒径难以控制、不稳定、成本高，操作复杂 的问题。所制备的组合物，在室温条件下能保持澄清8小时以上，而且组合物在使用前不需 要采用有机溶媒稀释，直接加入注射用水或葡萄糖注射液、生理盐水即可使用，简化了操作。 同时本专利技术公开的冻干制剂最大限度地减少了或者避免了吐温的使用，防止了潜在的溶血问 题。相对于现有的解决方案，本专利技术辅料用量明显减少，降低了药物的副作用。本专利技术一方面提供了一种药物组合物，包括24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、磷脂、以 及胆汁酸和/或其盐。其中，24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、胆汁酸和/或其盐、磷脂质量比 可以是l: 1-100: 1-500;优选的，24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、胆汁酸和/或其盐、磷脂 质量比可以是1: 1-50: 1-100;更优选的，24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、胆汁酸和/或其 盐、磷脂质量比可以是l: 5-40: 5-80。该组合物可以是固体状态，还可以是胶束溶液形式。另一方面，本专利技术还提供了一种冻干粉针剂，其含有治疗有效量的24-亚甲基环木菠萝 醇阿魏酸酯、胆汁酸和/或其盐、以及磷脂。其中，24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、胆汁酸和/或其盐、磷脂质量比可以是h1-100:1-500;优选的，24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、 胆汁酸和/或其盐、磷脂质量比可以是1: 1-50:1-100;更优选的，24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、胆汁酸和/或其盐、磷脂质量比可以是h 5-40: 5-80。本专利技术还提供了一种试剂盒，包含两种单位制剂，其中第一种单位制剂中包括治疗有效量的24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、胆汁酸和/或其盐、以及磷脂；第二种单位制剂为溶剂。8第一单位制剂中的24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、胆汁酸和/或其盐、磷脂质量比可以是l: 1-100: 1-500;优选的，24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、胆汁酸和/或其盐、磷脂质量比可以 是1: 1-50: 1-100;更优选的，24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、胆汁酸和/或其盐、磷脂质 量比可以是l: 5-40: 5-80。第二种制剂中的溶剂为水溶液或非水溶液，优选水溶液，例如是 注射用水、含有醇的水溶液，或含有注射剂常规用辅料的水溶液。其中所述注射剂常规用辅料选自等张调节剂、稳定剂、抗氧剂、PH调节剂、防腐剂、赋形剂、增溶剂中的一种和/或一种以上的混合物。试剂盒中还可以包括指导如何使用的说明书。本专利技术还进一步地提供了 以上制剂盒的使用方法，包括将第一种制剂和第二种制剂混合的步骤。本专利技术还进一步地提供了以上制剂盒的使用方法，包括将第一种制剂和第二种制剂混合 的步骤。本专利技术所用的磷脂可以选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、大豆鞘磷脂、蛋黄鞘磷脂、氢化大豆 磷脂、氢化蛋黄磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌 醇、二棕榈磷脂酰胆碱、二棕榈磷脂酰乙醇胺、二硬脂磷脂酰胆碱、二棕榈磷脂酰甘油脂、 二棕榈磷脂酰丝氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰 乙醇胺、二亚油酰磷脂酰胆碱、二亚油酸甘油脂磷脂酰胆碱、二亚油酸甘油脂磷脂酰乙醇胺、 二亚油酸甘油脂磷脂酰甘油的一种和/或一种以上的混合物。优选大豆磷脂、蛋黄磷脂、大豆 鞘磷脂、蛋黄鞘磷脂、氢化大豆磷脂、氢化蛋黄磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰 丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇，最优选大豆磷脂、蛋黄磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇 胺。胆汁酸和/或其盐加入后可以显著增加本专利技术组合物的稳定性。本专利技术所用的胆汁酸选自