1567年明穆宗朱载垕登基，史称隆庆元年。1568年，59岁的俺答汗看中了瓦剌奇喇古特部落（在今天鄂尔多斯一带游牧）首领的20岁女儿也儿克兔哈屯，她就是后来历史上鼎鼎大名的“三娘子”。按辈分，也儿克兔哈屯是俺答汗的外孙女。但当时的游牧民族，并没有因此而不能婚娶的习俗。俺答汗计划娶这位少女做三夫人。但与此同时，俺答汗孙子把汉那吉也喜欢上了也儿克兔哈屯。爷孙俩为了这个少女争了起来，孙子最终没争过爷爷，也儿克兔哈屯成了俺答汗的第三房夫人。把汉那吉一气之下，直奔大同，投降了明朝。俺答汗为了要回孙子，与明朝开始谈判。在明朝名相张居正策划下，俺答汗答应用白莲教首领赵全换回把汉那吉。同时，向明朝称臣纳贡。明朝则同意开放长城沿线关口，建立马市，供蒙古人利用马匹与汉族人交易铁器等生活用品。1571年，明穆宗封俺答汗为“顺义王”，属下63人分别被任命了官职。从此，俺答汗每年向朝廷上贡，朝廷也给与相应的奖励。一直到明末，长城沿线再无战事。这就是历史上著名的“隆庆议和”。
隆庆议和后，1572年，俺答汗和三娘子开始修建新都城库库和屯，也称大板升，明朝赐名为归化城。这座城市就是今天内蒙古自治区首府呼和浩特。今天呼和浩特的大召寺就是那个时代的遗存。为了修建这座城池，俺答汗和三娘子从口里雇用了大量瓦工、木工、画工、铁工等。库库和屯建成后，远望青砖连天，连接草原，故名“青城”。从归化城（呼和浩特）到福化城（美岱召）的当时土默川一带，共有八大板升。全部土默特部约有20万人，其中5万人为汉族人，这就是历史中最早出现的“走西口”。土默川是西口之源。
万里长城沿线设有九边十三镇和几百个大大小小的驻军城堡，仅在地图上能查到的城堡就有四百多座。隆庆议和后，明朝开放的互市有河北之张家口堡，山西之新平堡(天镇)、得胜堡(大同)、水泉堡(偏关)，陕西之清水营堡(府谷)、红山墩堡(榆林），市场都设在离“堡”不远的口隘，是为“口”。同时人们习惯将张家口称为“东口”，张家口以西各口称为“西口”，所以走出张家口西部的各口隘就叫“走西口”。
明朝时期这些边关重镇和城堡，都需要车马粮草和生活用品。明朝政府让一部分商人把军粮军草等等送到长城沿线的驻防将士手中。送完这些粮草以后，明朝由官方再给个盐引，这个盐引形象地讲就是个盐票，商人凭着盐票到指定地点领取食盐。因为食盐是国家专营的，是不允许私人经销的。所以凭这个盐票领到食盐后，再到全国各地售卖，从中可以赚取大量的银两。这就成就了一批以此谋生，赚取朝廷盐引，依靠贩盐发财的山西商人和部分河北京客。初期走西口的晋商就这样脱颖而出。
1644年，清顺治元年，清军攻入北京，明王朝覆灭。清朝建国，万里长城已经不是一道战争的防御屏障。长城内外，漠南漠北，远至蒙古的萨彦岭和恰克图，重新成为中华封建帝国的版图。但是，长城并非已经无用，它又成为清政府分治蒙汉的藩篱。
清政府防止蒙汉联合，把蒙古分为两部分，即外蒙古——也叫喀尔喀蒙古和内蒙古两部分，实行盟旗制管理，画地为牢，不准蒙古族南下越过长城游牧，也不准汉族越过长城，北上耕种。更不蒙汉民众随意往来。各旗王爷进京述职，只能从山海关、喜峰口、古北口、独石口、张家口和杀虎口六个关口进入。
为了阻止蒙汉人众往来，清顺治六年的1649年，清政府还在鄂尔多斯长城一线，东起准格尔旗黄河岸边的大口，西至宁夏与内蒙古交界的黄河横城堡，划出一条宽五十里，不准蒙汉双方进入的禁留地。因为长期没有人畜进入，禁留地内草木繁茂，落叶成土，人们便称其为“黑界地”。
为了有效地管理蒙古人，早在1639年清崇德三年，皇太极就设了一个蒙古衙门，专管蒙古事务。到了清顺治四年即1648年，顺治皇帝在北京把蒙古衙门改成理藩院，顺治十八年又改成理藩部。理藩部之下，在内外蒙古都设有将军衙署和都统府，将军衙署管理军队，都统府为政府。
但是清朝延续了明朝的贸易政策。仍然在长城沿线设有互市。
在晋陕长城沿线，清政府起初只划出山西的杀虎口和陕西府谷县的黄甫营作为常设的互市市口。康熙四十三年，为方便河曲和保德等地与蒙旗交易，在河曲对面的大口（今准格尔旗大口村）开设了大口互市。市口的开放都是定期的，来此交易的商贾行人必须早出晚归，不得越界逗留，而且所有的交易必须上税。征税的管理部门设在杀虎口，开始叫“户部抽分署”，后来又改成“钦差杀虎口税务监督”，俗称“户部衙门”。户部衙门初设六局三卡，负责东起山西天镇新平堡，西至陕西神木长城一线200里的互市税收。此后，又在陕西榆林的红山寺口增设了一个税卡。到清朝末年，这一线长城开设的税卡增加到二十个，开放的市口就